闵媛婷, 吴华, 林文源
宜昌市第二人民医院、三峡大学第二人民医院检验科 (湖北宜昌 443002)
随着三胎政策开放，高龄孕妇数量将增多，高龄妊娠相关研究也将增加。与适龄孕妇相比，40岁以上高龄孕妇出现静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)、产后大出血等妊娠不良结局的概率较高，35～40岁次之[1]。即使在没有妊娠高血压、糖尿病等并发症时，高龄孕妇仍可能有较差的产科和围产期结局。平均每1 000～2 000位孕晚期及产褥期产妇中有1例VTE患者，这可能与凝血、抗凝血、纤溶、血小板系统的改变相关[2-3]。血小板可能影响孕妇的凝血状态，但凝血参数与血小板指标的相关性研究较少。为了进一步分析凝血状态的改变，及时监测凝血参数与血小板指标对减少围产期不良妊娠结局意义重大。本研究将探讨孕晚期高龄孕妇凝血参数与血小板指标间的相关性，现报告如下。
1.1 一般资料 收集2018年1月至2022年3月期间收治于我院妇产科的孕晚期高龄孕妇121例(高龄孕妇组)，年龄(38.2±0.35)岁；
另选取适龄孕妇130例为妊娠对照组(适龄孕妇组)，年龄(28.6±0.25)岁；
同期体检的高龄非妊娠女性90例和适龄非妊娠女性85例为高龄对照组和适龄对照组，年龄分别为(39.0±0.39)岁和(29.4±0.72)岁。纳入标准：受检孕妇均为孕29～40周的孕晚期孕妇。将>35周岁孕妇纳入高龄孕妇组，年龄在24～35周岁纳入适龄孕妇组。所有受检者均为单胎，胎儿发育正常，未使用抗凝药物及影响血小板功能的药物，并已在知情同意书上签字。排除标准：排除多胎、有基础疾病、不良嗜好及不良妊娠史的患者。孕妇一般资料(年龄除外)差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经三峡大学第二人民医院伦理委员会批准(批准文号：202103)。
1.2 方法 所有受检者清晨(上午8-10点)空腹采集静脉血至蓝色、紫色真空采血管内，经颠倒混匀6～8次后，以3 000 r/min 转速离心蓝管10 min，分离血浆于1h内检测完毕，多余血浆保存于-70℃冰箱。使用ACLTOP500全自动血凝仪凝固法测定凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)、凝血酶时间(thrombin time, TT)、纤维蛋白原(fibrinogen, FIB)，免疫比浊法测定D-二聚体(D-dimer, D-D)、纤维蛋白和纤维蛋白原降解产物(fibrinogen degradation products, FDP)含量。使用SYSMEX-1000i全自动血液分析仪检测血小板计数(platelet, PLT)、血小板分布宽度(platelet distribution width, PDW)、平均血小板体积(multi-purpose vehicle, MPV)，血小板压积(thrombocytocrit, PCT)。
2.1 一般资料比较 与适龄孕妇组相比，高龄孕妇组年龄差异有统计学意义(P<0.05)，体质指数(BMI)、流产史、妊娠期糖尿病等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。
表1 孕妇一般资料比较
2.2 各组凝血参数与血小板指标的比较 与高龄对照组相比，高龄孕妇组的PT、APTT、TT均缩短，FIB、D-D、FDP均升高，PLT、PCT降低，PDW增加(P<0.05)。与适龄对照组相比，适龄孕妇组的PT、APTT、TT均缩短，FIB、D-D、FDP均升高，PLT、PCT降低，PDW增高(P<0.05)。与适龄孕妇组相比，高龄孕妇组的PDW增加，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
2.3 孕晚期孕妇凝血参数与血小板指标的Spearman相关性分析 Spearman相关性分析结果显示，孕晚期适龄、高龄孕妇FIB与FDP呈正相关(P<0.05)；
高龄孕妇APTT与PLT呈负相关(P<0.05)，其余指标均无相关性(P>0.05)。见表3、4。
表2 孕晚期高龄孕妇凝血功能比较
表3 孕晚期高龄孕妇凝血参数与血小板指标的Spearman相关性分析
随着时代的发展，更多的女性将生育年龄推迟到35岁左右，高龄孕妇生理器官发生变化，妊娠期糖尿病、手术分娩并发症、早产、低体重儿、VTE[4]发生率显著升高。妊娠过程中，增加的纤维蛋白形成和沉积可维持胎盘血管的完整性，凝血、抗凝血、纤溶系统均被激活。凝血活性与纤溶活性处于动态平衡，如果平衡被打破，可能出现不良妊娠结局[5]，包括产后出血、VTE。本研究中，与高龄对照组相比，孕晚期高龄孕妇PT、APTT、TT均相对缩短，FIB、D-D、FDP均相对升高；
与适龄对照组相比，孕晚期适龄孕妇PT、APTT、TT均缩短，FIB、D-D、FDP均升高，提示高龄、适龄孕妇孕晚期凝血功能相对增强[6-9]，这可能与血栓形成、血栓形成前的高风险有关。
表4 孕晚期适龄孕妇凝血参数与血小板指标的Spearman相关性分析
PT和APTT可反映凝血系统的激活；
D-D、FDP可反映纤维蛋白的降解，FIB作为凝血酶和纤溶酶的共同底物，其水平可能更能敏感地反映止血系统消耗的程度[10]。FIB、D-D作为临床常用的凝血、纤溶指标，当D-D>0.5 mg/L，FIB>4 g/L为阳性指标时，联合检测VTE的阳性率高于单一指标[11-12]。此外，D-D测量在孕妇和非妊娠人群中排除VTE方面发挥着重要作用，当D-D为阴性时，基本可以排除VTE[13]。
PLT可能影响凝血状态的改变，由于孕期血流量增多，PLT可能存在稀释和被胎盘消耗，故孕晚期PLT可显著降低。本研究中，与高龄对照组相比，孕晚期高龄孕妇PLT、PCT降低，PDW增高；
与适龄对照组相比，孕晚期适龄孕妇PLT、PCT降低，PDW增加，这与相关研究[14]一致，提示孕晚期孕妇PLT数量减少，活性增强。与适龄孕妇相比，孕晚期高龄孕妇PLT相对减少，PDW增加，提示孕晚期高龄孕妇PLT异质性增大，均一性降低，幼稚PLT增多，围产期出血风险较适龄孕妇高。
本研究进一步分析孕妇凝血功能与血小板指标间的相关性，Spearman相关性分析提示，孕晚期孕妇FIB与FDP呈正相关；
高龄孕妇APTT与PLT呈负相关，提示孕晚期高龄孕妇PLT数量减少可能伴随着APTT的相对延长，高龄孕妇产后出血风险较高。适龄孕妇凝血参数与血小板指标间无必然相关性。
随着胎龄的增加，孕晚期孕妇血管内皮损伤和释放组织因子激活外源性凝血途经，固有凝血、纤溶、激酶系统被激活，导致机体出现进行性炎症、凝血功能改变和组织水肿。妊娠期间超敏C反应蛋白(high sensitivity C reactive protein，hs-CRP)异常升高时，发生早产、宫内生长受限等不良妊娠结局的概率升高[15-16]。另有学者研究发现，孕晚期母体血浆D-D水平与妊娠期高血压[17]、糖尿病、血清三酰甘油水平呈正相关[15]；
与新生儿出生体重呈正相关[15]，各种临床危险因素结合血脂、D-D、FDP联合检测可提高巨大儿的预测性能[18]。
综上所述，孕妇孕晚期血液处于相对高凝状态，血小板数量减少，PDW升高。与适龄孕妇相比，高龄孕妇PLT均一性较差，幼稚PLT数量较多，出血风险更高。孕晚期高龄孕妇APTT与PLT呈负相关；
适龄孕妇凝血参数与血小板指标间无显著相关性，目前孕妇凝血与止血机制尚不完全清楚。临床应加强高龄孕妇对凝血参数与血小板指标的监测，早期干预，尽可能减少围产期VTE及出血的发生。
利益相关声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献说明：闵媛婷负责文献检索、数据收集与处理、论文撰写等工作；
吴华负责数据收集、质量控制等工作；
林文源负责论文修改工作。