王晓丹，张 展，刘朝晖
首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院妇科，北京 100026
宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，也是目前唯一有望被预防和消除的癌症。大量研究证实，持续感染高危型人乳头瘤病毒(high-risk human papillomavirus，HR-HPV)是导致宫颈癌发生的主要原因[1-2]，因此探究如何预防HR-HPV感染具有重要意义。人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)主要通过性传播，性传播病原体除HPV外还包括淋病奈瑟球菌、沙眼衣原体(chlamydia trachomatis，CT)、生殖支原体(mycoplasma genitalium，MG)、单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)等[3]。有研究表明[4-6]，其他性传播病原体感染后可增加HPV的感染风险。本研究采用病例对照研究方法，探讨HR-HPV感染的危险因素，以期为宫颈癌预防提供参考依据。
1.1 研究对象
以2020年10月—2021年1月就诊于首都医科大学附属北京妇产医院妇科门诊并自愿接受本调查研究的女性患者为研究对象，其中HR-HPV感染者作为感染组，HR-HPV阴性者作为对照组。
纳入标准：(1)育龄期女性；
(2)有性生活史者。排除标准：(1)妊娠期、哺乳期或月经期女性；
(2)绝经期女性；
(3)72 h内有性生活或行阴道上药、阴道冲洗者；
(4)因其他疾病长期应用激素、抗生素或免疫抑制剂者；
(5)有全子宫切除手术史者；
(6)因HR-HPV感染经阴道镜检查与病理活检确诊为宫颈癌者。
本研究经首都医科大学附属北京妇产医院伦理委员会审批通过(审批号：2021-KY-067-01)，所有研究对象均签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 HR-HPV分型及CT/MG检测
HR-HPV分型检测取样器为美国豪洛捷公司(Hologic Inc)指定宁波华莱斯医疗器械有限公司生产的一次性使用子宫颈细胞刷。通过刷取宫颈表面及宫颈管内样本，将样本转移至保存液中。将保存液瓶放入全自动HPV检测机，使用美国豪洛捷公司的Aptima HPV16/18/45 Genotype(AHPV GT)试剂盒(批号：295307DH)通过杂交捕获2代法检测其mRNA以确定HPV基因亚型。该方法共可检测16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68共14种HR-HPV亚型。
CT/MG检测是采用一次性无菌拭子分别取阴道后穹窿及宫颈管分泌物，使用上海仁度生物科技有限公司生产的CT/MG核酸检测试剂盒(批号：20201001)进行CT/MG核酸提取并应用实时荧光核酸恒温扩增检测技术进行检测。
1.2.2 调查工具
《HR-HPV感染相关危险因素调查表》为自行设计的问卷调查表，部分内容参考相关问卷[7-8]，其内容包括研究对象的基本信息(年龄、受教育程度、职业、经济状况、烟酒嗜好)、卫生习惯(清洗外阴的方式、是否使用护垫、是否有阴道冲洗的习惯)、性生活情况、月经及婚育情况、既往阴道炎病史、阴道分泌物情况、妇科检查时外阴、宫颈口的情况。相较于国内其他学者设计的问卷调查表[7-8]，本调查表更侧重于了解阴道微环境的情况及可能引起阴道微环境异常的卫生习惯、性生活情况、月经及生育情况。
1.2.3 实施方法
由经过培训的专科医生指导患者客观填写《HR-HPV感染相关危险因素调查表》。问卷中个人基本信息部分如年龄、受教育程度、职业、月收入情况均有相应选项供患者选择填写；
从不吸烟者选择“否”，其余情况选择“是”；
一周饮酒3次以上者选择“是”，其余情况选择“否”；
清洁外阴方式、婚姻状况、初次性生活年龄、性伴侣数、性取向、性生活方式、避孕方式、生育次数、流产次数、是否经常使用护垫均有相应选项供患者选择填写；
从不冲洗阴道者选择“否”，每个月经周期内冲洗阴道次数≤2次者选择“偶尔”，>2次者选择“经常”；
月经周期频率为21～35 d且近1年月经周期之间的变化<7 d者选择“规律”，其余情况选择“不规律”；
从未有过阴道炎病史者选择“无”，一年内阴道炎发作次数<4次者选择“有”，一年内阴道炎发作次数≥4次者选择“反复发作”；
外阴或阴道烧灼痛情况选择按照疼痛评分，0分为“无”、1～4分为“轻度”、5～10分为“严重”；
阴道分泌物量、阴道分泌物性状、分泌物清洁度、外阴红肿、宫颈口脓性分泌物、CT/MG感染情况由专科医生按照妇科检查及分泌物检查结果情况进行填写。
1.3 统计学处理
采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；
计数资料以例数和频数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；
等级资料以例数和率表示，组间比较采用秩和检验。采用二分类Logistic回归法分析HR-HPV感染的危险因素。OR>1为危险因素，OR<1为保护因素。以P<0.05表示差异具有统计学意义。
2.1 两组一般情况
共纳入178例研究对象，其中感染组125例，对照组53例。感染组平均年龄(36.5±7.0)岁，对照组平均年龄(35.2±6.5)岁，两组差异无统计学意义(t=-1.103，P=0.272)。
2.2 HR-HPV感染相关因素的单因素分析
单因素组间比较结果显示，感染组无业或职业社会经济地位较低、用洗剂清洁外阴、冲洗阴道频率高、性取向为同性、生育次数多、有既往阴道炎病史、阴道分泌物量多、阴道分泌物性状异常和CT感染率均高于对照组(P均<0.05)。两组年龄、受教育程度、月收入、吸烟、酗酒、是否经常使用护垫、月经周期、婚姻状况、初次性生活年龄、性伴侣数、性生活方式、避孕方式、流产次数、分泌物清洁度、外阴红肿、宫颈口脓性分泌物、有无外阴或阴道烧灼痛、MG感染等指标比较差异无统计学意义(P均>0.05)，见表1。
表1 HR-HPV感染相关因素的单因素分析[n(%)]
2.3 两组HR-HPV感染相关因素的Logistic回归分析
因无业者仅有11人，不适合作为独立分组进行多因素分析，且职业分组过多，故对职业分组进行合并(将工人/农民归为蓝领，医疗卫生业、文艺工作者、金融/经济业、信息技术业、公务员归为白领)。将用洗剂清洁外阴和习惯冲洗阴道者合并为有清洁习惯、将阴道分泌物量多和阴道分泌物性状异常合并为阴道分泌物异常，最终选取职业、性取向、清洁习惯、生育次数、既往阴道炎病史、阴道分泌物异常、CT阳性7个因素作为自变量，HR-HPV感染情况作为因变量进行二分类Logistic回归分析。结果显示，生育史(OR=5.106，95% CI：1.521～17.145,P=0.008)、既往阴道炎病史(OR=3.910，95% CI：1.167～13.099,P=0.027)、阴道分泌物异常(OR=758.313，95% CI：58.151～9888.714,P<0.001)是HR-HPV感染的危险因素。此外，清洁习惯(OR=2.004)、性取向为同性(OR=13.972)、CT阳性(OR=15.058)均显示出与HR-HPV感染具有较强的关联性，但由于对照组样本较少，并未得出有显著意义的结果，见表2。
表2 HR-HPV感染相关因素的Logistic回归分析
研究证明，HPV感染是多种因素协同作用的结果，已被报道的HPV感染危险因素包括初次性生活年龄、妊娠及流产次数、性伴侣数、避孕方式、泌尿生殖道感染等[7-8]。研究纳入的人群及对照人群所属地区及种族不同，得出的结论也不同。
虽然HPV感染是宫颈病变发生、发展的必要因素，但感染HPV并不等同于宫颈病变。魏丽惠[9]研究表明，从最初感染HPV到最终发生宫颈癌变需要一定的条件，约80%的女性一生中会感染HPV，其中70%所感染的HPV可于1年内自行清除，约90%所感染的HPV可于2年内自行清除。如病毒仍持续作用于宫颈，有约7%的HPV感染者在5～10年后进展为宫颈癌[10]。本研究结果显示，HR-HPV感染的3个危险因素可能是导致HR-HPV持续感染、阻碍其自行清除的关键原因。分娩不可避免地使生殖道黏膜经历损伤和再修复的过程，该过程中黏膜自身保护屏障的短时或长时缺失，可能为HPV的入侵提供了可乘之机。如果阴道微生态环境处于失调状态，即本文中所提到的阴道炎病史，通常表现为白带增多和性状异常，会使机体对HPV的清除能力下降，从而使宫颈、阴道、外阴、肛周长期处于HPV持续感染和攻击的环境中[11-12]，最终导致宫颈病变。而HR-HPV感染又会导致阴道微生态环境的异常[12-13]，二者互为因果，相互作用。黄晓澜等[14]认为，HR-HPV感染后，如患有阴道炎，可能会导致宫颈癌的发生。阴道炎除能损伤阴道黏膜、破坏阴道微生态环境、抑制免疫功能外，还与HPV感染、宫颈癌前病变和宫颈癌的发生发展密切相关[15-16]。
此外，清洁习惯、性取向为同性、CT阳性均显示出与HR-HPV感染具有较强的关联性。不正确的清洁习惯往往是破坏阴道微生态环境的罪魁祸首。研究证实[13]，过分追求外阴、阴道“清洁”的人群，阴道炎的发病率及感染HPV的概率明显升高。而性取向为同性者，其性生活中使用的工具或器械会增加阴道黏膜损伤的几率，从而为HPV的感染创造了可乘之机。随着阴道微生态环境研究的进展，越来越多的研究表明，一种性传播病原体是另一种性传播病原体感染的高危因素。Naldini等[17]研究表明HPV和CT互为感染的危险因素。HR-HPV感染或CT感染的女性需要进行共感染的筛查从而对可能出现的严重生殖健康结果(例如宫颈癌和不孕症)进行预防性干预。Koster等[18]发现HPV和CT共感染能引发宿主细胞重编程，二者从相反的方向影响细胞和基因组稳定性，从而促进肿瘤的形成。本研究未得出CT感染是HR-HPV感染的危险因素相关结论，可能与选取的研究对象有关：排除了因HR-HPV感染经阴道镜检查及病理活检确诊为宫颈癌的患者，仅研究无宫颈病变或宫颈低级别及高级别鳞状上皮内病变患者。本研究也未得出清洁习惯、性取向为同性是HR-HPV感染的危险因素相关结论，这可能与样本量相对较少有关，导致在单因素分析中两个因素在两组间有差异，但在多因素分析中OR值置信区间过宽，未能得出有统计学差异的结论。我们将会在后续的研究中，进一步增加样本量，并增加HR-HPV感染与阴道分泌物pH值等相关因素研究[19-20]，从而进一步明确HR-HPV感染的相关危险因素。
综上所述，HR-HPV感染与多种因素相关，有生育史、既往阴道炎病史、阴道分泌物异常是HR-HPV感染的危险因素。建议重视阴道炎的治疗，关注阴道分泌物变化，如有异常，及时就诊。在有条件的情况下，行宫颈HR-HPV筛查时加入阴道微生态的相关检查，如有生殖道炎性疾病，应及时治疗，从多方面预防HR-HPV的感染及降低HR-HPV持续感染的风险。
作者贡献：王晓丹负责实验组标本收集、查阅文献、撰写初稿；
张展负责对照组标本收集、设计并指导研究对象填写问卷；
刘朝晖负责修订论文。
利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突
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