陈 凯，卿 晶，贾雪雷，代德胜
(深圳市中核海得威生物科技有限公司，广东 深圳 518057)
芳基醚类碳13标记化合物是一类重要的标记物，在医药开发、标记物合成等方面有的应用价值，科研工作者发现了多种芳基醚类碳13标记化合物。重要的芳基醚类碳13标记化合物包括美沙西汀-甲氧基-13C[1-2]、非那西汀-乙氧基-1-13C[3]和对甲氧基苯甲酸-甲氧基-13C[4]等，其中美沙西汀-甲氧基-13C在肝功能呼气检测领域有重要的应用价值，目前在肝部疾病呼气检测方面有重大的应用价值，多项实验处于临床Ⅱ期和临床Ⅲ期；
对甲氧基苯甲酸-甲氧基-13C是一种重要的碳13标记中间体，可以用合成碳-13标记化合物。芳基醚类碳13标记化合物常规的合成方法一般以烷基碘化物为标记原料，通过双分子亲核取代反应完成醚键的构建，由于常见的碘甲烷-13C[5]、碘乙烷-1-13C等碘代物毒性大，价格高，储存要求非常严格，科研工作者一致致力于通过简单、易得的醇类标记原料合成芳基醚类碳13标记化合物。本文旨在研究一种直接使用醇类标记化合物合成芳基醚类碳13标记物的新方案。
光延反应是一种双分子亲核取代反应[6]，广泛应用于酯类化合物的合成。日本化学家光延·旺洋等人在1967年发现并发展了该方法。反应原理为醇类化合物的羟基在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的作用下被活化，活性中间体中碳氧键的活性大大提高，随后羧酸负离子进攻活性中间体可以构建新的化学键。参照反应机理，光延反应可以被用于芳基醚类碳13标记化合物的合成，本文以非那西汀-乙氧基-1-13C为目标物进行实验验证。
1.1 仪器与试剂
仪器：XPE303S型电子天平，梅特勒-托利多；
MS7-H550-Pro数显加热磁力搅拌器，大龙兴创实验仪器股份公司；
机械搅拌，上海梅颖浦仪器仪表制造有限公司；
SHK-Ⅲ循环水式多用真空泵，郑州科泰实验设备有限公司；
EYELA东京理化旋转蒸发仪N-1300系列，东京理化器械株式会社；
HB-20耐腐蚀隔膜真空泵，上海沪析实业有限公司；
Agilent 1260高效液相色谱仪，安捷伦科技有限公司；
核磁共振氢谱，布鲁克400 M核磁AVANCE-Ⅲ；
检测和高分辨质谱，赛默飞高分辨质谱Q Exactive Focus。
试剂：对乙酰氨基酚(>98%)、氧羰酰-4-羟基苯胺(>98%)、偶氮二甲酸二异丙酯(>98%)、三苯基膦(>98%)、三氟乙酸(>99%)、三乙胺(>99.5%)、乙酰氯(>98%),萨恩化学技术(上海)有限公司;乙醇-1-13C(纯度>98%，同位素丰度为99atom%13C)、非那西汀-乙氧基-1-13C(纯度99.2%，同位素丰度为99atom%13C)，剑桥同位素实验室；
乙腈(色谱纯)，默克股份两合公司；
乙酸乙酯(EA，分析纯)、正己烷(HEX，分析纯)、氯化钠(分析纯)、无水硫酸钠(分析纯)，于国药集团化学试剂有限公司；
柱层析硅胶(精制型，200～300目)，青岛海洋化工有限公司;除特别说明外，所有试剂均直接使用。
1.2 实验步骤
将40 mL二氯甲烷加至100 mL圆底烧瓶中，再依次加入4.18 g氧羰酰-4-羟基苯胺、0.81 mL乙醇-[1-13C]和6.28 g三苯基膦冷却至0 ℃，将4.40 mL偶氮二甲酸二异丙酯缓慢加入反应体系，随后在室温条件下搅拌4 h。体系用20 mL饱和碳酸钠水溶液淬灭，用200 mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相使用30 mL饱和食盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。剩余物用柱层析色谱(200～300目，洗脱剂为乙酸乙酯:正己烷=1:4)纯化，真空干燥后得到白色固体2.99 g，即为中间体化合物。
将中间体化合物溶于40 mL二氯甲烷中，冷却至0 ℃，向反应体系中加入10 mL三氟乙酸。室温搅拌3 h，减压蒸馏除去体系中的溶剂和三氟乙酸。随后将浓缩物溶于40 mL二氯甲烷中，冷却至0 ℃，向反应体系中依次加入4.16 mL三乙胺、1.78 mL乙酰氯，室温反应1.5 h。使用10 mL饱和氯化铵淬灭反应；
反应液用乙酸乙酯100 mL萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水20 mL洗涤，无水硫酸钠干燥；
过滤、旋干溶剂后用乙醇重结晶，得到固体产物非那西汀-乙氧基-1-13C 2.2 g。1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.95 (s, 1H), 7.53～7.51 (m, 2H), 6.83～6.81 (m, 2H), 4.19～3.78 (m, 2H), 2.02(s, 3H), 1.35～1.30 (m, 3H)。
图1 非那西汀-乙氧基-1-13C的合成路线(一)Fig.1 Synthetic route of Phenacetin-ethoxy-1-13C(1)
本研究首先采用对乙酰氨基酚、乙醇-1-13C为原料，通过光延反应可以得到非那西汀-乙氧基-1-13C。由于非那西汀-乙氧基-1-13C与反应的副产物三苯基氧化膦极性接近，分离困难，不适于进行放大研究。通过分析，本文考虑将反应原料对乙酰氨基酚更换为极性更小的氧羰酰-4-羟基苯胺。
图2 非那西汀-乙氧基-1-13C的合成路线(二)Fig.2 Synthetic route of Phenacetin-ethoxy-1-13C(2)
接下来以氧羰酰-4-羟基苯胺、乙醇-1-13C为起始原料，首先通过光延反应得到中间体，由于中间体极性小，很容易与副产物三苯基氧化膦分离。随后本文使用三氟乙酸成功的脱除中间体的叔丁氧羰基，在碱性条件下对氨基乙酰化即可得到非那西汀-乙氧基-1-13C。该合成方案可放大，操作简单，可作为合成非那西汀-乙氧基-1-13C工艺化的方案。
得到合成样品以后，本文通过核磁共振氢谱和高分辨质谱进行了结构确证，非那西汀-乙氧基-1-13C合成样品核磁共振氢谱的出峰位置、峰形和积分与剑桥同位素的对照品一致，非那西汀-乙氧基-1-13C高分辨加氢峰的理论数值为181.1058，实验值为180.1052。以上结果显示合成样品的特征谱图与剑桥同位素的对照品一致，结构确证无误。通过分析高效液相数据推算出合成样品的纯度为98.27%，高分辨质谱显示合成样品的同位素丰度为atom99.0%13C，相对于标记原料乙醇-1-13C(同位素丰度为99atom%13C)未发生明显降低。
图3 非那西汀-乙氧基-1-13C的核磁共振氢谱和高分辨质谱
本文以乙醇-1-13C和氧羰酰-4-羟基苯胺为原料，经过光延反应和简单的官能团转化合成了非那西汀-乙氧基-1-13C。合成样品经过高效液相、高分辨质谱和核磁共振氢谱表征，确定了结构，合成反应总合成收率为61%，纯度为98.27%，同位素丰度为atom99.0%13C。该方法产品易纯化，是合成芳基醚类碳13标记化合物的一种新方案。
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