刘波,赵媛媛,刘聪,郭宁宁,华婷婷
(1.新乡医学院第二附属医院精神二科;
2.睡眠医学科;
3.精神七科,河南 新乡 453002)
精神分裂症是常见精神疾病,患者常存在思维、感知、行为、情感等多方面障碍,严重影响社会功能及生活质量。认知功能障碍是精神分裂症核心症状之一,神经发育假说认为,认知功能障碍是脑内某些因子水平异常的外在表现[1]。脑源性神经营养因子(Brain derived neurotrophic factor,BDNF)是神经营养家族成员之一,与注意、记忆、学习等认知功能密切相关[2]。微小RNA(miRNA)是物体内广泛存在的高度保守的短小RNA,对细胞增殖、分化及炎症、免疫等多种生物学功能均具有调控作用[3]。研究证实,miR-181c过表达可通过引起线粒体复合物IV重构及功能紊乱、调控炎性因子表达等介导神经元损伤,进而引起认知功能障碍[4]。鸢尾素由Ⅲ型纤连蛋白结构域5(FNDC5)基因编码、剪切而成,具有促进血糖利用、改善胰岛素抵抗等作用[5]。研究指出,精神分裂症患者血清鸢尾素表达升高,可能参与代谢调节过程[6]。但鸢尾素与精神症状严重性关系仍缺乏循证支持。基于此,本研究首次探讨血清鸢尾素、BDNF、miR-181c在精神分裂症诊断价值及与精神症状严重性的关系,旨在为致病机制研究提供参考依据。报道如下。
1.1 一般资料 选取2018年2月至2020年2月我院92例精神分裂症患者作为观察组,另选取89例健康体检者作为对照组。精神分裂症患者均符合加拿大精神病学协会(Canadian Psychiatric Association,CPA)诊断标准[7];
可正常交流,配合完成检查;
排除标准:精神活性物质依赖或滥用史;
酒精依赖史;
脑器质性疾病;
严重呼吸、内分泌、心血管、神经及血液系统等疾病。2组性别、年龄、体质量指数、空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、文化程度均衡可比(P>0.05)。本研究经我院伦理委员会审批通过。见表1。
表1 2组一般资料比较
1.2 方法 清晨采集空腹肘静脉血5 mL,离心(时间15 min,半径8 cm,转速3 500 r/min)取血清,以酶联免疫法测鸢尾素、BDNF水平,试剂盒由武汉华美生物工程有限公司提供。mi R-181c以荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测:提取总RNA(TRIzol总RNA提取试剂盒),测定总RNA纯度(紫外分光光度计),A260/A280≥1.80为合格。用逆转录试剂盒将总RNA逆转录为模板单链cDNA,以cDNA为模板行PCR。引物序列:miR-181c上游引物5” -AACAUUCAACCUGUCGGUGAGU-3” ,下游引物5” -UCACCGACAGGUUGAAUGUUUU-3” ;
U6 上 游 引 物 5” -TCAGTTTGCTGTTCTGGGTG-3” ,下游引物5” -CGGTTGGCTGGAAAGGAG-3” ;
反应条件92℃1 min,92℃30 s,56℃30 s,74℃30 s,共40个循环,采用2-△△CT方法计算两组miR-181c相对表达量。具体方法如下:首先对所有测试样本(即观察组样本和对照组样本)和校准样本用内参基因CT值归一目标基因的CT值,△CT(观察组样本或对照组样本)=CT(目标基因,测试样本)-CT(内参基因,测试样本),△CT(校准样本)=CT(目标基因,校准样本)-CT(内参基因,校准样本);
其次,用校准样本的△CT归一测试样本的△CT值,△△CT=△CT(观察组样本或对照组样本)-△CT(校准样本);
最后分别计算观察组及对照组样本表达水平比率即相对表达量=2-△△CT。
1.3 观察指标 (1)两组血清鸢尾素、BDNF、miR-181c水平。(2)两组代谢指标[胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、腰 围、空 腹 血 糖(FBG)、三 酰 甘 油(TG)]水平。(3)两组PANSS评分。包括阳性因子(7项)、阴性因子(7项)和一般精神病理因子(16项),共30项,按7级评分(1=无,7=极重),评分与病情严重程度正相关。(4)血清鸢尾素、BDNF、mi R-181c与PANSS评分、代谢指标关系。(5)多元线性分析血清鸢尾素、BDNF、mi R-181c与PANSS评分、代谢指标关系。(6)血清鸢尾素、BDNF、mi R-181c对精神分裂症单一诊断价值。(7)血清鸢尾素、BDNF、miR-181c对精神分裂症联合诊断价值。
1.4 统计学方法 数据处理使用SPSS 22.0软件包,计量资料以(±s)表示,t检验,计数资料以n(%)表示,χ2检验;
采用Pearson相关性分析,Logistic回归分析血各指标与PANSS评分、代谢指标关系,ROC曲线分析诊断价值,P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 两组血清鸢尾素、BDNF、miR-181c水平 观察组血清鸢尾素、miR-181c水平高于对照组,BDNF水平低于对照组(P<0.05)。见表2。
表2 两组血清鸢尾素、BDNF、miR-181c水平对比(±s)
表2 两组血清鸢尾素、BDNF、miR-181c水平对比(±s)
组别 n观察组对照组92 89 t P鸢尾素(mm ol/L)BDNF(μg/L)233.15±69.95 163.20±48.96 7.770<0.001 3.35±1.01 4.36±1.31 5.820<0.001 mi R-181c 2.33±0.70 1.63±0.49 7.770<0.001
2.2 两组代谢指标 两组FBG、TG比较,无显著差异(P>0.05),观察组HOMA-IR、腰围大于对照组(P<0.05)。见表3。
表3 两组代谢指标对比(±s)
表3 两组代谢指标对比(±s)
组别观察组对照组n 92 89 t P H O M A-I R 1.61±0.82 1.30±0.52 3.026 0.003腰围(c m)F B G(mm ol/L)85.51±12.03 70.14±10.89 9.002<0.001 4.38±0.52 4.50±0.43 1.689 0.093 T G(mm ol/L)0.91±0.15 0.88±0.14 1.390 0.166
2.3 两组PANSS评分 观察组阴性症状、阳性症状、一般病理症状及总分高于对照组(P<0.05)。见表4。
表4 两组PANSS评分对比(±s,分)
表4 两组PANSS评分对比(±s,分)
组别 n观察组对照组92 89 t P阴性症状26.03±4.11 11.25±1.58 31.731<0.001阳性症状28.38±5.03 12.46±1.31 28.923<0.001一般病理症状60.64±18.12 21.24±2.26 20.359<0.001总分115.05±34.52 44.95±10.69 18.325<0.001
2.4 相关性分析 鸢尾素水平与HOMA-IR、腰围、PANSS评分呈正相关,BDNF水平与HOMA-IR、PANSS评分呈负相关,miR-181c水平与PANSS评分呈正相关(P<0.05)。见表5。
表5 相关性分析
2.5 多元线性分析 将年龄、性别、FBG、TG等其他因素控制后,鸢尾素与HOMA-IR、腰围、PANSS评分有关,BDNF与HOMA-IR、PANSS评分有关,mi R-181c与PANSS评分有关(P<0.05)。见表6。
表6 多元线性分析
2.6 血清鸢尾素、BDNF、miR-181c的诊断价值ROC显示,血清鸢尾素、miR-181c单一诊断精神分裂症的AUC均明显高于BDNF单一诊断,差异均有统计学意义(Z=2.345,P=0.010;
Z=1.988,P=0.048),而前二者间差异无统计学意义(Z=1.080,P=0.140)。为进一步提高诊断效能并考虑尽可能降低成本,采用鸢尾素、miR-181c联合诊断精神分裂症的AUC明显高于鸢尾素、miR-181c单一诊断(Z=3.060,P=0.001;
Z=5.377,P<0.001)。见表7、图1。
表7 血清鸢尾素、BDNF、miR-181c对精神分裂症诊断价值
图1 血各指标单一及鸢尾素联合miR-181c诊断的ROC曲线
精神分裂症发病机制未明,临床缺乏阳性客观病理指标,且在治疗上缺乏有效治疗手段,具有高复发率、高致残率、高病死率、低治愈率的特点[8-9]。故对精神分裂症发病机制、病理改变探讨及干预研究已成为学者研究热点。
认知功能障碍是精神分裂症一大核心症状,多数学者认为,认知损害可早于精神病性症状出现,是精神分裂症原发症状,并贯穿疾病整个过程[10]。也有学者认为,精神分裂症由神经发育障碍所致[11]。近年来,神经营养因子在神经发育及脑可塑性中的作用逐渐受到重视,其中BDNF更是受到广泛关注。本研究结果显示,观察组血清BDNF表达显著降低,且与精神症状严重性相关,与曹家艳等[12]研究一致。BDNF水平降低可引起脑功能,尤其信息传递功能缺损,进而引起脑病理生理改变,可能是参与精神分裂症病理过程的重要机制。且研究证实,神分裂症患者神经损伤随病程延长而加重,BDNF水平持续降低[13]。Ko等[14]研究显示,给予BDNF位点突变的小鼠外源性BDNF,可修复认知功能损伤。这也进一步表明BDNF可能在精神分裂症病理过程中起关键作用。药源性肥胖是精神分裂症药物治疗过程中常见不良反应之一。吴爱菊等[15]研究指出,伴药源性肥胖的精神分裂症患者认知缺陷更明显,且IR可能参与此病理生理过程。如上所言,认知功能损伤与BDNF和HOMAIR存在某种联系。本研究数据显示,BDNF水平与HOMA-IR有关。研究表明,IR可抑制海马微血管反应及营养运输功能,使P-tau蛋白、淀粉样蛋白沉积增加,降低突触可塑性,促进线粒体功能障碍、氧化应激损伤等,进而引起认知功能损害[16]。故推测,IR可能通过上述机制参与认知功能损害,影响血清BDNF水平。
miRNA为单链非编码小RNA,具有广泛基因调控功能。研究发现,缺血/缺氧大鼠脑组织中,mi R-181c表达升高,而抑制mi R-181c表达,可促进细胞色素C氧化酶1亚基表达,减轻脑损伤[17]。张仕娟等[18]研究显示,血清miR-181c表达上调是急性脑梗死后认知功能损伤的独立危险因素。本研究发现,观察组血清miR-181c水平观察组血清mi R-181c水平高于对照组(P<0.05),且与PANSS评分呈正相关(P<0.05)。提示血清miR-181c高表达可能参与精神分裂症发生、发展。研究表明,mi R-181c过表达可抑制mt-cox1蛋白表达,上调mt-cox2、mt-cox3蛋白表达,进而引起线粒体复合物IV重构及功能紊乱,促进神经元损伤[19]。研究证实,精神分裂症患者血清肿瘤坏死因子-α(TNFα)表达升高,可激活促凋亡信号通路,介导神经元凋亡,并可促进诱导型一氧化氮合酶表达,引起一氧化氮大量合成与释放,损伤神经元[20]。而TNF-α是mi R-181c下游靶基因,故推测miR-181c可能通过促进TNF-α表达,加重精神分裂症患者认知功能损伤,其具体机制仍需进一步证实。
鸢尾素在改善肥胖、IR过程中发挥积极作用,被认为是治疗多囊卵巢综合征、糖尿病等代谢性疾病的潜在靶点[21]。本研究结果显示,观察组血清鸢尾素水平显著升高,且与HOMA-IR、腰围相关。精神分裂症患者多存在代谢异常,而鸢尾素可激活AMP蛋白依赖激酶(AMPK),促使葡萄糖转运蛋白移位,进而加快血糖利用;
同时,通过AMPK途径诱导过氧化物酶体增殖活化受体α(PPARα)表达,而PPARet结合其反应元件,可调控β氧化酶、葡萄糖激酶、生酮基因等编码相关代谢基因,促进血糖利用,调节瘦素、TNF-α等基因表达,促进脂肪酸氧化,加速血脂分解利用,改善IR[22-23]。因此,精神分裂症患者鸢尾素可能通过调节代谢异常,对HOMA-IR、腰围产生影响。张佩芬等[24]研究也发现,鸢尾素可能参与精神分裂症患者代谢调节过程。此外,本研究首次分析,血清鸢尾素水平与精神症状严重性的关系,结果显示,二者呈正相关。其原因可能为,鸢尾素可在早期参与精神分裂症患者IR调节,减轻IR所致的认知功能损害,但在改善IR过程中,胰岛素长期处于高水平引起鸢尾素调节失代偿,导致鸢尾素抵抗。
ROC曲线显示,鸢尾素、miR-181c、BDNF诊断精神分裂症价值的AUC均较高,为临床诊断精神分裂症提供新途径。同时,由于血清鸢尾素、mi R-181c单一诊断精神分裂症的AUC均明显高于BDNF单一诊断,为进一步提高诊断效能并考虑尽可能降低成本,本研究尝试选择鸢尾素、miR-181c联合诊断精神分裂症,AUC高达0.872,显著优于单一诊断,为临床诊断精神分裂症提供更全面、可靠的参考信息。但本研究未详细探讨上述指标是否存在相关性,及通过哪种途径形成反馈调节关系,需作进一步分析与探究。
综上可知,精神分裂症患者血清鸢尾素、BDNF、miR-181c水平呈异常表达,且与精神症状严重性相关,其中鸢尾素、BDNF还与患者代谢指标相关,鸢尾素、mi R-181c联合检测能有效诊断精神分裂症,为临床提供数据支持。
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