冯艳，袁丽品，祁亚伟
帕金森病(PD)是一种中老年人群中常见的以运动和非运动问题为特征的神经退行性疾病[1]。近几十年来，随着全球老年化问题的日益严峻，PD及其他慢性疾病的全球负担迅速增加[2]。众多研究[3-4]已证实，糖尿病(DM)是PD发病的危险因素。DM和PD的病理生理学具有共同的潜在机制。这些潜在机制包括线粒体功能障碍、氧化应激、高血糖、炎症和脂质代谢的变化等[5-6]。
小鼠实验[7]表明胰岛素抵抗相关的DM通过PLK2介导的线粒体功能障碍、上调活性氧产生和增强SNCA信号传导促进PD的发展和进展。治疗2型DM(T2DM)的胰岛素抵抗可以有益地改变PD的病理生理学，并有助于维持运动和非运动功能[8]。在没有DM的中年人群中，长期血糖变异性的增加可能是发生PD的一个突发危险因素[9]。目前少见新型降血糖口服药物和PD患病的研究。本研究的目的是比较不同口服抗DM药物与T2DM患者PD患病的关系。
1.1 对象 系2018年1月至2020年1月在本院就诊的T2DM患者378例。T2DM合并PD患者126例作为病例组，按照民族相同、性别相同、年龄相差≤2岁的原则选择同时期在本院就诊的T2DM未合并PD患者252例作为对照组。病例组PD病程0.5～18年，中位病程5年。对照组病程3～22年，中位病程7年。格列酮(GTZ)类药物应用患者129例，应用率34.13%;胰升血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂应用患者88例(23.28%);二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂应用患者237例(62.70%);双胍类药物应用患者249例(65.87%);磺脲类药物应用患者133例(35.19%);苯茴酸类衍生物促泌剂应用患者126例(33.33%);α-葡萄糖苷酶抑制剂应用患者97例(25.66%);噻唑烷二酮类药物应用患者119例(31.48%)。纳入标准：(1)年龄≥18岁;(2)符合T2DM诊断标准[10];(3)病例组患者符合PD诊断标准[11];(4)接受降糖药物处方治疗≥2次。排除标准：
(1)不愿意接受调查回访;(2)并发代谢综合征、多囊卵巢综合征、胰腺肿瘤、颅脑肿瘤等可能影响血糖水平的疾病;(3)长期应用内分泌系统药物、免疫调节药物、喹诺酮类药物、调节血脂药物、抗高血压药物等可能影响血糖水平的药物;(4)严重器官功能不全;(5)其他退行性脑病;(6)意识不清，无法进行正常沟通交流;(7)由脑卒中、脑炎、中毒、药物等其他因素导致的继发PD。
1.2 方法
1.2.1 资料收集 从患者的病历资料或门诊就诊资料中调取其社会人口学资料、病史及家族史、抗DM药物应用史。有在其他医院就诊或住院经历的患者，请其提供外院病历资料及门诊就诊资料。
1.2.2 DM药物分类 GTZ类药物：吡格列酮、罗格列酮。DPP-4抑制剂：维格列汀、利格列汀、西格列汀、阿格列汀、沙格列汀。GLP-1受体激动剂：艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、利西拉来。双胍类药物：二甲双胍、苯乙双胍。磺脲类药物：格列吡嗪、格列齐特、格列本脲、格列美脲、格列喹酮。苯茴酸类衍生物促泌剂：瑞格列奈、那格列奈。α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、伏格列波糖。噻唑烷二酮类药物：罗格列酮、吡格列酮。
1.2.3 统计学方法 使用SPSS 25.0软件进行分析。计量数据比较用成组t检验或校正t检验。计数资料用χ2检验或校正χ2检验。影响因素综合分析用多因素非条件Logistic回归，采用逐步后退法进行变量的选择和剔除。P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 一般资料比较 见表1。两组T2DM病程、PD家族史、农村户籍、离婚史、饮酒史、体力劳动职业、头部外伤史、GTZ、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、双胍类药物使用差异均有统计学意义(均P<0.05)。
表1 患者一般资料的比较[x±s,例(%)]病例组(n=126)对照组(n=252)χ2/t值P值年龄(岁)52.81±5.6653.02±6.180.3200.749男性74(58.73)148(58.73)0.0001.000体重指数(kg/m2)26.12±3.8126.64±4.021.2060.229T2DM病程9.28±2.067.94±1.576.4280.000PD病程5.26±1.08---PD家族史14(11.11)9(3.57)8.3560.004受教育年限11.04±3.8210.68±3.550.9060.366农村户籍73(57.94)101(40.08)10.7820.001离婚史29(23.02)20(7.94)16.9290.000吸烟史47(37.30)96(38.10)0.0220.881饮酒史39(23.81)20(7.94)33.7810.000体力劳动职业46(36.51)153(60.71)19.7430.000头部外伤史13(10.32)10(3.97)5.9260.015抑郁史4(3.17)3(1.19)0.8920.345心血管疾病史52(41.27)109(43.25)0.1350.713慢性阻塞性肺疾病19(15.08)40(15.87)0.0400.841支气管哮喘10(7.94)17(6.75)0.1790.672慢性肝病39(30.95)82(32.54)0.0970.755慢性肾病14(11.11)25(9.92)0.1290.720抗DM药物应用史 GTZ61(48.41)68(26.98)17.1580.000 DPP-4抑制剂51(40.48)186(73.81)39.9070.000 GLP-1受体 激动剂19(15.08)69(27.38)7.1170.008 双胍类药物69(54.76)180(71.43)10.3790.001 磺脲类药物37(29.37)96(38.10)2.8070.094 苯茴酸类衍生 物促泌剂45(35.71)81(32.14)0.4820.487 α -葡萄糖苷酶 抑制剂35(27.78)62(24.60)0.4440.505 噻唑烷二酮 类药物36(28.57)83(32.94)0.7420.389
2.2 T2DM患者PD发病的影响因素分析 见表2。建立非条件Logistic回归模型，以T2DM患者帕金森发病状况为应变量，赋值1=发病，0=无。有PD家族史、农村户籍、有饮酒史、有抑郁史是T2DM患者PD发病的危险影响因素(均P<0.05，OR>1);而体力劳动职业、使用DPP4抑制剂、GLP-1受体激动剂、双胍类药物、磺脲类药物是T2DM患者PD发病的抑制/保护因素(均P<0.05，OR<1)。
表2 T2DM患者PD发病的Logisitic回归分析指标/因素赋值回归系数标准误差Waldχ2P值OR95%CI常数--0.040 0.020 3.967 0.046--PD家族史1=是,0=否1.146 0.321 12.723 0.0003.1461.676～5.906农村户籍1=是,0=否0.781 0.279 7.803 0.0052.1831.262～3.775饮酒史1=是,0=否1.426 0.365 15.267 0.0004.1642.036～8.517体力劳动职业1=是,0=否-0.687 0.286 5.793 0.0160.5030.287～0.880抑郁史1=是,0=否0.415 0.188 4.886 0.0271.5141.048～2.187DPP4抑制剂1=使用,0=否-0.887 0.253 12.283 0.0000.412 0.251～0.676GLP-1受体激动剂1=使用,0=否-1.181 0.322 13.413 0.0000.307 0.163～0.578双胍类药物1=使用,0=否-0.489 0.240 4.173 0.0410.613 0.383～0.980磺脲类药物1=使用,0=否-0.345 0.151 5.242 0.0220.708 0.527～0.952
近10年来，神经退行性变与CNS胰岛素信号异常之间的关系越来越受到关注，因为大脑中的胰岛素与神经元存活、可塑性、氧化应激和神经炎症有关。T2DM和PD都是与衰老相关的疾病，在世界范围内正在成为流行病。DM和胰岛素抵抗不仅增加了PD的发病率，而且也决定了PD症状的预后和进展。目前，PD尚无有效的治疗或疾病改良治疗方法，但胰岛素和降糖药物在神经退行性变中的作用为重新调整治疗目标的无论是DM还是非DM的PD患者，都打开了一扇大门。此外，了解DM等常见且可治疗的疾病是如何影响PD等具有挑战性疾病的进展是至关重要的[12]。
有报道[13]称，噻唑烷二酮类口服降糖药对DM人群PD风险有潜在的神经保护作用。吡格列酮可以降低DM患者PD病的发病率[14]。GTZ可以预防成年DM人群的PD发病[15]。英国的一项回顾性队列研究[16]显示，在DM患者中应用GTZ与PD发病率的降低相关。荟萃分析[17]显示，噻唑烷二酮类降低了DM患者30%的PD发病风险。但是本研究发现，GTZ类药物、噻唑烷二酮类药物、苯茴酸类衍生物促泌剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂对T2DM 患者PD患病无影响。
本研究发现，DPP4抑制剂、GLP-1受体激动剂、双胍类药物、磺脲类药物是T2DM患者PD患病的有利因素。DPP4抑制剂、GLP-1激动剂在治疗PD和认知功能障碍方面显示出了希望[18]。Meta分析[19]显示，GLP-1受体激动剂药物艾塞那肽可以改善PD患者的运动障碍。艾塞那肽的使用与减轻认知、运动和非运动症状有关[20]。在PD动物模型中，GPL-1受体激动剂能够保护运动活动和多巴胺能神经元[21]。艾塞那肽是一种用于T2DM的GLP-1受体激动剂。越来越多的证据[22]表明，受损的脑胰岛素和蛋白激酶B信号在PD发病机制中起作用。盐酸二甲双胍药物对PD有一定的治疗作用[23]。动物实验[24]证实,DPP-4抑制剂和磺脲类药物可预防黑质纹状体多巴胺能系统的进行性损害。磺脲类药物格列美脲可预防百草枯诱导的小鼠帕金森综合征[25]。单独应用磺脲类药物可增加57%的T2DM患者PD发病风险,但是联合应用二甲双胍可降低PD的发病率[26]。
综上所述，T2DM患者的PD发病率因其接受的DM治疗而异。目前已获准用于治疗T2DM的GLP-1受体激动剂中，包括艾塞那肽、利拉鲁肽和利西那肽在内的几种药物正在进行PD临床试验[27]。与二甲双胍、磺脲类药物的传统口服降血糖药物的使用者相比，本研究中使用DPP4抑制剂和/或GLP-1受体激动剂的T2DM患者PD发病率更低。PD发作前DM的存在增加了PD的严重程度，表现为兴奋性评分增加更显著，纹状体多巴胺水平下降更显著，GLP-1对糖尿病动物PD症状的作用超出了它们的降糖作用。它具有直接的抗氧化和抗炎神经元作用，增加纹状体多巴胺，并以剂量依赖的方式改善了催化作用[28]。PD的特点是中脑黑质致密部多巴胺能神经元的丢失。修复黑质纹状体多巴胺神经元被认为是治疗PD的一种潜在策略[29]。DPP4抑制剂可能对DM并发PD患者的基线黑质纹状体多巴胺变性和长期运动结果产生有益影响，并可能将其作用扩展到非DM的PD患者[30]。本研究为进一步了解DPP4抑制剂和GLP-1受体激动剂在PD中的应用提供了部分依据。
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