郝东杰 钱亚奇 李爱云
(浙江大学医学院附属妇产科医院,杭州 310006)
新生儿类白血病反应(neonatal leukemic reaction，NLR)是机体受到某些髓外因素刺激后，造血系统出现的一种异常反应[1-2]。新生儿类白血病反应临床并不多见，NLR与新生儿死亡率和并发症发生率相关，包括败血症、脑室内出血和支气管肺发育不良等[3]。有报道称NLR与组织学绒毛膜羊膜炎、脐静脉炎相关[4-5]，组织学脐静脉炎、绒毛膜羊膜炎经常发生在早产或胎膜早破的孕妇的早产胎盘中，并且与羊水和绒毛膜羊膜腔微生物培养阳性有关，使不良妊娠结局的风险增加2～3.5倍[6-8]，严重威胁母亲和胎儿的健康。所涉及的微生物通常是下生殖道的常见定植菌[9-10]，如生殖道支原体、厌氧菌、阴道加德纳菌、消化球菌等。尽管妊娠母体阴道念珠菌定植率很高，但由念珠菌引起的脐静脉炎的报道很少[11-12]。本文报道了2例与白念珠菌感染相关的早产儿类白血病反应，分析该疾病的发病机制及诊治过程，为临床预防与治疗相关感染性疾病提供参考。
1.1 病例1
孕妇30岁，末次月经2020年12月25日。2021年2月于本院进行试管婴儿并妊娠成功。停经早期无明显恶心、呕吐等早孕反应。停经3+月建围产期保健卡，定期产前检查无特殊。孕13+周早期产前筛查结果为低风险；
4月19日本院B超示：胎儿颈部后半透明层厚度2.0 mm，鼻骨可见；
外院定期查口服糖耐量试验、四维B超无特殊。于孕27周因胎膜自发破裂入院。查血常规：白细胞计数11.6×109/L，中性粒细胞占比80.1%。C-反应蛋白30.4 mg/L。宫颈分泌物培养结果：白念珠菌少量生长。保胎失败，于7月28日行剖宫产，胎膜早破至胎儿娩出共144 h，术中见羊水Ⅲ°混浊，术中取胎盘组织送病理学检查及微生物培养，严格无菌采集脐带血进行培养。胎盘病理结果：胎盘组织见急性绒毛膜炎及绒毛膜血管炎，脐带组织见脐静脉炎及脐带炎胎膜炎Ⅲ期Ⅲ级，如图1所示。胎盘组织培养：白念珠菌生长；
白念珠菌对5-氟胞嘧啶、两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑均敏感，详见表1。
表1 病例1不同样本检出的白念珠菌抗菌药物敏感性分析Tab.1 Antibiotic sensitivity of candida albicans of different sample types in case 1
早产儿，女，体重980 g；
Apgar评分：1 min 9分，5 min 10分，胎龄27+5周，患儿出现呼吸困难，可见气促、吸凹，小儿床边胸片示：早产儿新生儿呼吸窘迫综合征。血常规：白细胞计数49.2×109/L，幼稚白细胞百分比为17.4%，C反应蛋白<0.50 mg/L，详见表2。患儿脐带血培养见白念珠菌生长，患儿咽拭子培养见白念珠菌少量生长。入室后予对症治疗，静脉营养支持；
出生后因呼吸困难，予经鼻持续气道正压通气、咖啡因等对症支持治疗；
7月28日至7月31日青霉素G 4.9万单位(0.9% NaCL 0.98 mL配伍)、7月28日至8月2日予头孢噻肟钠0.049 g(0.9% NaCL 0.49 mL配伍)12 h一次，联合使用预防感染；
7月30至8月17日予氟康唑氯化钠注射液10 mL ，72 h一次，静脉滴注抗真菌治疗。患儿经积极治疗情况逐渐稳定。患儿血白细胞逐渐下降，在出生后第6天白细胞计数下降至14.4×109/L，C-反应蛋白正常，复查血培养阴性，脑脊液培养阴性，患儿生长发育良好。
表2 病例1早产儿各检测指标变化Tab.2 The changes of preterm infant"s detection indexes in case 1
1.2 病例2
孕妇28岁，末次月经2021年3月27日。停经早期无明显恶心呕吐等早孕反应。停经3+月建围产期保健卡，定期产前检查无殊；
孕12+周外院B超查胎儿颈部后半透明层厚度未见明显异常；
早期和中期产前筛查结果为低风险；
停经4+月自觉胎动无明显异常。孕中期外院查口服糖耐量试验、三维超声未见明显异常。孕19+周，因“宫颈管上段V形开放”于外院行宫颈环扎术。孕27周即10月3日出现不规则下腹痛，当地医院查“阴道分泌物：霉菌(+)”。10月5日胎膜早破转入院。B超提示：孕母宫颈管全程扩张，羊水偏少。血常规：白细胞计数20.8×109/L，血红蛋白96 g/L，中性粒细胞分类90.9%，C-反应蛋白26.1 mg/L。保胎失败，行阴道分娩，破膜早破至胎儿娩出共9 h，羊水Ⅲ°混浊。分娩后取胎盘组织送病理学检查及微生物培养，严格消毒后采集脐带血进行培养。胎盘组织细菌培养：见白念珠菌较多生长；
白念珠菌对5-氟胞嘧啶、两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑均敏感，详见表3。因阴道分娩不能排除阴道污染。胎盘组织病理：胎盘组织见绒毛膜羊膜炎；
脐带组织见脐血管炎胎膜炎Ⅲ期Ⅲ级，如图2所示。
表3 病例2不同样本检出的白念珠菌抗菌药物敏感性分析Tab.3 Sensitivity of Candida albicans to antifungal drugs of different sample types in case 2
图2 病例2胎盘脐带组织HE染色病理片Fig.2 Pathological examination of placental umbilical cord tissue stained with HE in case 2
早产儿：女，胎龄27+周，体重920 g，Apgar评分：1 min 3分， 5 min 8分。小儿床边胸片示：早产儿新生儿呼吸窘迫综合征。血常规：白细胞计数88.0×109/L，幼稚细胞20%，血红蛋白78 g/L，血小板计数210×109/L，网织红细胞10.62%，C反应蛋白1.45 mg/L，详见表4；
患儿出生后1 d白细胞逐渐上升最高达110.7×109/L，幼稚白细胞最高达27%。脐血培养见白念珠菌生长；
痰液培养见白念珠菌较多生长。入室后予经鼻持续气道正压通气支持呼吸；
猪肺磷脂注射液、输血、静脉营养等对症等治疗。10月6日至10月15日予青霉素4.6万单位(0.9% NaCL 0.92 mL配伍)联合头孢噻肟钠0.046 g(0.9% NaCL 0.46 mL配伍)12 h一次，静脉推注预防感染；
10月7日至10月21予氟康唑氯化钠注射液11 mL，48 h一次，静脉滴注抗真菌治疗。复查血培养阴性，脑脊液培养阴性，患者经积极治疗后情况逐渐稳定。
表4 病例2早产儿各检测指标变化Tab.4 The changes of preterm infant"s detection indexes in case 2
妊娠期间念珠菌性阴道炎的患病率达20%～25%[13]，但由念珠菌引起的羊膜腔感染相对罕见，有观点认为羊膜腔感染念珠菌是通过上行感染获得的[14-16]。两病例都有经阴道操作经历，病例1是试管婴儿经阴道胚胎移植，病例2于孕19周行宫颈环扎术。本文推测经阴道操作会破坏阴道正常菌群的防御力，为白念珠菌生长提供有利条件，白念珠菌生长会削弱羊膜的屏障功能，两病例均出现胎膜早破，且均于孕27周保胎失败出现早产，说明白念珠菌感染增加了早产或晚期流产的可能。
新生儿类白血病反应诊断标准为：外周血白细胞计数明显升高>50×109/L，或中性粒细胞的绝对计数>30×109/L( 出生后1周内)，或中性粒细胞的绝对计数超过相应胎龄平均值的2个标准差，并有幼稚细胞出现。新生儿类白血病反应在其他病例中也有报道，包括染色体异常、感染等[17-20]。本文推测白念珠菌绒毛膜羊膜炎、脐静脉炎相关的胎儿炎症反应综合征(fetal inflammatory response syndrome，FIRS)可能是导致两患儿出现类白血病反应原因所在[21-22]。胎儿炎症反应综合征(FIRS)有一种复杂的病理生理过程，与胎儿的全身性炎症或局部炎症有关。感染是引起FIRS最常见的原因，已有文献报道真菌炎和绒毛膜血管炎是胎儿炎症反应的组织学表现[23]。本案例已提供有力的病原学证据即白念珠菌上行感染至宫腔、胎盘及脐带血中，组织病理学证据即有绒毛膜羊膜炎及脐血管炎。结合FIRS的发生发展机制，其中Toll样受体通路被激活，出现强力而复杂的炎症反应，白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)等细胞因子增加，并出现细胞反应性增多，如中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞增多。IL-1和IL-6升高是FIRS病理过程中表达最高的介质[24-26]。很遗憾本文并没有检测脐血中的IL-1和IL-6的水平，这可能有助于阐明本报道中NLR出现的机制，即白念珠菌感染启动了FIRS信号通路导致胎儿机体内天然免疫细胞反应性增加出现类白血病反应，并导致胎盘组织中性粒细胞聚集，引起胎盘绒毛膜羊膜炎、脐带炎。值得注意的是两患儿C-反应蛋白均在正常范围内，患儿体内血液中、脑脊液中并未感染白念珠菌，且白细胞在1周后恢复正常，这些发现表明，尽管存在由白念珠菌引起的广泛绒毛膜羊膜炎、脐带血管炎，甚至脐血培养白念珠菌阳性，NLR的出现使白念珠菌感染局限在胎盘，极大限度地阻断垂直传播，有力地保护胎儿白念珠菌的感染。
患有系统性念珠菌感染的早产儿会面临严重并发症甚至死亡的巨大风险，据报道预防性全身抗真菌治疗可降低早产儿的死亡和并发症[27-30]。在本案例中，患儿出生体重< 1500 g的早产儿、早产儿脐带血培养为阳性、早产儿咽部或痰液培养出白念珠菌，有潜在念珠菌侵入性感染风险，两患儿均使用氟康唑氯化钠注射液抗真菌治疗，两患儿在半个月抗真菌治疗过程中临床症状逐渐恢复。
综上所述，本文报道两例白念珠菌相关绒毛膜羊膜炎、脐血管炎引起胎儿炎症反应综合症，使早产儿出现类白血病反应。警醒临床医生要提高对孕期阴道念珠菌感染的重视，尤其是孕期行宫颈阴道操作后。早产儿早期积极抗真菌治疗可起到预防和治疗的作用。
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